Зміни експресії ERα в яєчниках, асоційовані з цукровим діабетом, у пубертатному періоді та дорослому віці
Бічна панель сторінки статті
Основний зміст сторінки статті
Анотація
Мета дослідження: вивчення змін експресії рецептора естрогену альфа (estrogen receptor alpha – ERα) в яєчниках щурів різного віку за умов цукрового діабету (ЦД) й коморбідності та з’ясування зв’язку цих змін із репродуктивними дисфункціями яєчників.
Матеріали та методи. Дослідження проведено на 40 самках білих лабораторних щурів віком 2 і 6 міс., яких було розподілено на 4 групи: 1-ша група – щури зі стрептозотоциновим ЦД (СЦД) та іммобілізаційним стресом (ІС), 2-га – зі СЦД, 3-тя – з ІС, 4-та – контрольні тварини.
Результати. У контрольній групі 2-місячних щурів експресія ERα була значно нижчою порівняно з 6-місячними тваринами. ERα-слабкопозитивні клітини виявлялися в інтерстиції та теці вторинних фолікулів, тоді як у 6-місячних щурів текальні клітини всіх фолікулів демонстрували інтенсивну або помірну позитивну експресію ERα.
При СЦД у тварин різного віку спостерігалися зниження та аномальна експресія ERα. У статевозрілих особин це проявлялося зменшенням пулу примордіальних фолікулів, Граафових пухирців та жовтих тіл, збільшенням кількості атретичних фолікулів і появою кістозних фолікулів, що свідчить про виснаження оваріального резерву та можливе зниження фертильності у цій групі. У 2-місячних щурів відзначали зменшення кількості вторинних фолікулів і Граафових пухирців, а також появу кістозних фолікулів, що може вказувати на затримку статевого дозрівання. Одноразовий вплив стресу призводив до зниження експресії ERα, що було найбільш вираженим у щурів перипубертатного віку. Натомість поєднання СЦД та ІС зумовлювало підвищену аномальну експресію ERα, що супроводжувалося вираженими змінами фолікулогенезу в обох вікових групах.
Висновки. СЦД спричиняє зниження та аномальну експресію ERα, а також порушення фолікулогенезу. Стрес ізольовано знижує експресію рецептора ERα без суттєвих морфологічних змін, тоді як поєднання СЦД та ІС призводить до вираженої репродуктивної дисфункції яєчників.
Блок інформації про статтю
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Автори зберігають авторське право, а також надають журналу право першого опублікування оригінальних наукових статей на умовах ліцензії Creative Commons Attribution 4.0 International License, що дозволяє іншим розповсюджувати роботу з визнанням авторства твору та першої публікації в цьому журналі.
Посилання
Antar SA, Ashour NA, Sharaky M, Khattab M, Ashour NA, Zaid RT, et al. Diabetes mellitus: Classification, mediators, and complications; A gate to identify potential targets for the development of new effective treatments. Biomed Pharmacother. 2023;168:115734. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115734.
Mishriky BM, Cummings DM, Powell JR. Diabetes-related microvascular complications – A practical approach. Prim Care. 2022;49(2):239-54. doi: 10.1016/j.pop.2021.11.008.
Xu H, Chen Q. The bidirectional influence between type 2 diabetes mellitus and the state of depression and anxiety. J Affect Disord. 2025;386:119467. doi: 10.1016/j.jad.2025.119467.
Wang J, Cui C, Hou F, Wu Z, Peng Y, Jin H. Metabolic profiling and early prediction models for gestational diabetes mellitus in PCOS and non-PCOS pregnant women. Eur J Med Res. 2025;30(1):245. doi: 10.1186/s40001-025-02526-2.
Pakharenko LV, Zhylka NY, Shcherbinska OS, Kravchuk IV, Lasytchuk OM, Zhurakivskyi VM, et al. The modern pathogenetic challenges of polycystic ovary syndrome. Reprod Health Woman. 2024;(2):75-80. doi: 10.30841/2708-8731.2.2024.304662.
Escobar-Morreale HF, Roldán-Martín MB. Type 1 diabetes and polycystic ovary syndrome: Systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2016;39(4):639-48. doi: 10.2337/dc15-2577.
Greco C, Cacciani M, Corleto R, Simoni M, Spaggiari G, Santi D. Alterations in the menstrual cycle as a peculiar sign of type 1 diabetes mellitus: A meta-analytic approach. Can J Diabetes. 2024;48(2):133-40.e2. doi: 10.1016/j.jcjd.2023.07.009.
Lascar N, Brown J, Pattison H, Barnett AH, Bailey CJ, Bellary S. Type 2 diabetes in adolescents and young adults. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(1):69-80. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30186-9.
Pakharenko L, Vorobii V, Kurtash N, Basiuha I. Association of ace gene polymorphism with the development of premenstrual syndrome. Georgian Med News. 2019;(294):37-41.10. Andlib N, Sajad M, Thakur SC. Association of diabetes mellitus with risk of reproductive impairment in females: A comprehensive review. Acta Histochem. 2024;126(5-7):152173. doi: 10.1016/j.acthis.2024.152173.
Thong EP, Codner E, Laven JSE, Teede H. Diabetes: a metabolic and reproductive disorder in women. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(2):134-49. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30345-6.
International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas [Internet]. International Diabetes Federation; 2024. Available from: https://diabetesatlas.org/data-by-indicator/type-1-diabetes-estimates/people-with-type-1-diabetes-0-19-y/.
Patterson CC, Karuranga S, Salpea P, Saeedi P, Dahlquist G, Soltesz G, et al. Worldwide estimates of incidence, prevalence and mortality of type 1 diabetes in children and adolescents: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107842. doi: 10.1016/j.diabres.2019.107842.
Łebkowska A, Adamska A, Krentowska A, Uruska A, Rogowicz-Frontczak A, Araszkiewicz A, et al. The Influence of prepubertal onset of type 1 diabetes and age of menarche on polycystic ovary syndrome diagnosis. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(6):1811-20. doi: 10.1210/clinem/dgab062.
Gaete X, Vivanco M, Eyzaguirre FC, López P, Rhumie HK, Unanue N, et al. Menstrual cycle irregularities and their relationship with HbA1c and insulin dose in adolescents with type 1 diabetes mellitus. Fertil Steril. 2010;94(5):1822-6. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.08.039.
Escobar-Morreale HF, Bayona A, Nattero-Chávez L, Luque-Ramírez M. Type 1 diabetes mellitus and polycystic ovary syndrome. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(12):701-2. doi: 10.1038/s41574-021-00576-0.
Codner E, Escobar-Morreale HF. Clinical review: Hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in women with type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1209-16. doi: 10.1210/jc.2006-2641.
Salvatori L, Pallante P, Ravenna L, Chinzari P, Frati L, Russo MA, et al. Oestrogens and selective oestrogen receptor (ER) modulators regulate EGF receptor gene expression through human ER alpha and beta subtypes via an Sp1 site. Oncogene. 2003;22(31):4875-81. doi: 10.1038/sj.onc.1206784.
Bryzgalova G, Gao H, Ahren B, Zierath JR, Galuska D, Steiler TL, et al. Evidence that oestrogen receptor-alpha plays an important role in the regulation of glucose homeostasis in mice: Insulin sensitivity in the liver. Diabetologia. 2006;49(3):588-97. doi: 10.1007/s00125-005-0105-3.
Naaz A, Zakroczymski M, Heine P, Taylor J, Saunders P, Lubahn D, et al. Effect of ovariectomy on adipose tissue of mice in the absence of estrogen receptor alpha (ERalpha): A potential role for estrogen receptor beta (ERbeta). Horm Metab Res Horm Stoffwechselforschung Horm Metab. 2002;34(11-12):758-63. doi: 10.1055/s-2002-38259.
Barros RPA, Machado UF, Warner M, Gustafsson JA. Muscle GLUT4 regulation by estrogen receptors ERbeta and ERalpha. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(5):1605-8. doi: 10.1073/pnas.0510391103.
Zhurakivska O, Bagaylyuk L, Kostitskа I, Miskiv V, Zhurakivskyi V, Diachuk O, et al. The role of galectine-3 in disruption of ovarian during diabetes mellitus and stress. Reprod Health Woman. 2025;(5):58-64. doi: 10.30841/2708-8731.5.2025.337950.
Hamilton KJ, Hewitt SC, Arao Y, Korach KS. Estrogen hormone biology. Curr Top Dev Biol. 2017;125:109-46. doi: 10.1016/bs.ctdb.2016.12.005.
Pakharenko L. Effect of estrogen receptor gene ESR1 polymorphism on development of premenstrual syndrome. Georgian Med News. 2014;(235):37-41.
Pakharenko LV, Vdovichenko YP, Kurtash NY, Basiuha IO, Kravchuk IV, Vorobii VD, et al. Estradiol blood level and esr1 gene polymorphism in women with premenstrual syndrome. Wiad Lek. 2020;73(12 cz 1):2581-5.
Liu X, Matsuyama Y, Shimohigashi M, Shimohigashi Y. ERα-agonist and ERβ-antagonist bifunctional next-generation bisphenols with no halogens: BPAP, BPB, and BPZ. Toxicol Lett. 2021;345:24-33. doi: 10.1016/j.toxlet.2021.04.001.
Tang ZR, Zhang R, Lian ZX, Deng SL, Yu K. Estrogen-receptor expression and function in female reproductive disease. Cells. 2019;8(10):1123. doi: 10.3390/cells8101123.
Georgiou P, Postle AF, Mou TCM, Potter LE, An X, Zanos P, et al. Estradiol, via estrogen receptor β signaling, mediates stress-susceptibility in the male brain. Mol Psychiatry. 2025;30(10):4445-59. doi: 10.1038/s41380-025-03027-8.
Haldosén LA, Zhao C, Dahlman-Wright K. Estrogen receptor beta in breast cancer. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):665-72. doi: 10.1016/j.mce.2013.08.005.
Bansal S, Chopra K. Selective ER-β agonists alleviate neuronal deficits in insulin-resistant estrogen-deficient rats. Climacteric J Int Menopause Soc. 2021;24(4):415-20. doi: 10.1080/13697137.2020.1857353.
Enmark E, Pelto-Huikko M, Grandien K, Lagercrantz S, Lagercrantz J, Fried G, et al. Human estrogen receptor beta-gene structure, chromosomal localization, and expression pattern. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(12):4258-65. doi: 10.1210/jcem.82.12.4470.
Pelletier G, El-Alfy M. Immunocytochemical localization of estrogen receptors alpha and beta in the human reproductive organs. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(12):4835-40. doi: 10.1210/jcem.85.12.7029.
Xu XL, Huang ZY, Yu K, Li J, Fu XW, Deng SL. Estrogen biosynthesis and signal transduction in ovarian disease. Front Endocrinol. 2022;13:827032. doi: 10.3389/fendo.2022.827032.
Liu W, Xin Q, Wang X, Wang S, Wang H, Zhang W, et al. Estrogen receptors in granulosa cells govern meiotic resumption of pre-ovulatory oocytes in mammals. Cell Death Dis. 2017;8(3):e2662. doi: 10.1038/cddis.2017.82.
Chen X, Shen X, Guan S, Liu Y, Song N, Song W, et al. Mechanisms of c-Fos regulation of mTOR signaling via ERα/β in abnormal lipid metabolism of granulosa cells in PCOS. Front Endocrinol. 2025;16:1587595. doi: 10.3389/fendo.2025.1587595.
Pierre A, Mayeur A, Marie C, Cluzet V, Chauvin J, Frydman N, et al. Estradiol Regulates mRNA Levels of Estrogen Receptor Beta 4 and Beta 5 Isoforms and Modulates Human Granulosa Cell Apoptosis. Int J Mol Sci. 2021;22(9):5046. doi: 10.3390/ijms22095046.
Contoreggi NH, Mazid S, Goldstein LB, Park J, Ovalles AC, Waters EM, et al. Sex and age influence gonadal steroid hormone receptor distributions relative to estrogen receptor β-containing neurons in the mouse hypothalamic paraventricular nucleus. J Comp Neurol. 2021;529(9):2283-310. doi: 10.1002/cne.25093.
Aflatounian A, Edwards MC, Rodriguez Paris V, Bertoldo MJ, Desai R, Gilchrist RB, et al. Androgen signaling pathways driving reproductive and metabolic phenotypes in a PCOS mouse model. J Endocrinol. 2020;245(3):381-95. doi: 10.1530/JOE-19-0530.
Mokhniі V, Makarchuk O, Pavlushynskyi Y, Rymarchuk M, Kyshakevych I, Perkhulуn O. Follicular ovarian cysts, lactose persistence and microbiome: is there a connection? Reprod Health Woman. 2025;(5):50-7. doi: 10.30841/2708-8731.5.2025.337949.
Guo X, Zhong Y, Liu Y, Wu R, Huang L, Huang C, et al. Oocyte-derived growth differentiation factor 9 suppresses the expression of CYP17A1 and androgen production in human theca cells. F S Sci. 2024;5(1):16-23. doi: 10.1016/j.xfss.2023.10.005.
Xu Y, Zhang Z, Wang R, Xue S, Ying Q, Jin L. Roles of estrogen and its receptors in polycystic ovary syndrome. Front Cell Dev Biol. 2024;12:1395331. doi: 10.3389/fcell.2024.1395331.
Yang W, Jiang W, Liao W, Yan H, Ai W, Pan Q, et al. An estrogen receptor α-derived peptide improves glucose homeostasis during obesity. Nat Commun. 2024;15(1):3410. doi: 10.1038/s41467-024-47687-6.
Kim SM, Hwang KA, Go RE, Sung JH, Choi DW, Choi KC. Exposure to cigarette smoke via respiratory system may induce abnormal alterations of reproductive organs in female diabetic rats. Environ Toxicol. 2019;34(1):13-21. doi: 10.1002/tox.22652.
Jensterle M, Janez A, Fliers E, DeVries JH, Vrtacnik-Bokal E, Siegelaar SE. The role of glucagon-like peptide-1 in reproduction: from physiology to therapeutic perspective. Hum Reprod Update. 2019;25(4):504-17. doi: 10.1093/humupd/dmz019.
